p189 - Diagnostic mol?culaire du syndrome de Netherton dans 25 nouvelles familles
P?Descargues?(1), C?Deraison-Manuel?(1), C?Bonnart?(1), T?Gedde-Dahl?(2), J?Mazereeuw-Hautier?(3), CE?De Die-Smulders?(4), G?Sorge?(5), A?Suri?(6), VP?Sybert?(7), A?Taieb?(8), C?Bodemer?(9), A?Hovnanian?(1)
(1)D?partement de G?n?tique Fonctionnelle des Maladies des ?pith?liums, INSERM U563, Toulouse
(2)D?partement de Dermatologie et Institut Forensic Medicine, Rikshospitalet, Oslo, Norv?ge
(3)Service de Dermatologie, H?pital de Rangueil, Toulouse
(4)D?partement de G?n?tique Clinique, H?pital Acad?mique de Maastricht, Maastricht, Pays-Bas
(5)D?partement de P?diatrie, Universit? de Cantania, Cantania, Italie
(6)Service de G?n?tique Clinique, H?pital de Nottingham, Nottingham, Grande Bretagne
(7) D?partement de M?decine Interne, Universit? de Washington, Seattle, USA
(8)Service de Dermatologie, H?pital Saint Andr? CHU Bordeaux, Bordeaux
(9)Service de Dermatologie, H?pital Necker-Enfants Malades, Paris.
Mots cl?s : Syndrome de Netherton (g?ne SPINK5).
Introduction
Le syndrome de Netherton est une g?nodermatose ? transmission autosomique r?cessive, caract?ris?e par une ?rythrodermie desquamative cong?nitale, une dysplasie pilaire sp?cifique et des manifestations atopiques avec un taux ?lev? d'immunoglobulines E s?riques. Il a ?t? montr? que le syndrome de Netherton est d? ? des mutations du g?ne SPINK5 codant pour un inhibiteur de prot?ases ? s?rine de type Kazal, LEKTI. Les mutations caract?ris?es ? ce jour sont regroup?es principalement entre les exons 1-8 et les exons 21-26 de SPINK5 et conduisent toutes ? la formation de codons stop de terminaison de traduction pr?matur?s. Elles entra?nent une d?gradation acc?l?r?e de l'ARNm de SPINK5 d'intensit? variable et pr?disent une perte d'expression de LEKTI chez la majorit? des patients.
Observtation
Nous rapportons ici l'identification des d?fauts mol?culaires de SPINK5 dans un nouveau groupe de 25 patients dont la plupart sont originaires d'Europe du Nord. La majorit? des patients pr?sentent la triade clinique?: ?rythrodermie n?onatale, trichorrhexis invaginata et manifestations atopiques s?v?res. L'ADN g?nomique de ces patients a ?t? extrait ? partir de leucocytes p?riph?riques et a servi ? l'amplification par PCR de chacun des 33 exons de SPINK5 avec ses s?quences introniques flanquantes. Les amplim?res ont ?t? s?quenc?s directement dans les 2 orientations pour identifier les mutations.
R?sultats
Trente cinq mutations ont ?t? identifi?es correspondant ? 70?% des mutations attendues. Elles comprennent 18 mutations distinctes, dont 7 nouvellement identifi?es et 7 mutations r?currentes dans notre ?tude et confirment leur regroupement dans les exons 1-8 et 21-26. Elles incluent 3 mutations non sens, 10 insertions/d?l?tions provoquant un d?calage du cadre de lecture et 5 mutations de sites d'?pissage d'exons. Neuf patients sont homozygotes, dont trois sont issus de parents dont la consanguinit? est connue. Treize patients sont des h?t?rozygotes composites et chez 9 d'entre eux, seule une des deux mutations de SPINK5 a ?t? identifi?e. Chez trois autres patients aucune mutation n'a pu ?tre identifi?e.
Commentaires
Ces r?sultats montrent que la recherche de mutations de SPINK5 permet une confirmation diagnostique chez une majorit? de patients pr?sentant la triade clinique, rendant ainsi possible la r?alisation d'un conseil g?n?tique par analyse directe. Cependant, cette recherche de mutations peut rester n?gative chez certains patients. En l'absence d'argument pour une h?t?rog?n?it? de locus, ces r?sultats sugg?rent que certaines mutations puissent ?tre situ?es dans des r?gions non codantes de SPINK5. La d?monstration d'un d?faut d'expression de LEKTI par tests immunologiques devrait permettre dans un proche avenir un conseil g?n?tique par analyse indirecte (?tudes d'haplotypes de SPINK5).
