p183 - Epidermolyse bulleuse jonctionnelle?: identification d'une nouvelle mutation dans deux familles libanaises
N?Ayoub?(1), A?Charlesworth?(2), G?Meneguzzi?(2), R?Tomb?(1)
(1)Service de Dermatologie, CHU H?tel-Dieu de France, Achrafieh, Liban
(2)INSERM U385, Facult? de M?decine, Nice.
Mots cl?s : Epidermolyse bulleuse (laminine 5). Laminine 5 (?pidermolyse bulleuse).
Introduction
L'?pidemolyse bulleuse jonctionnelle (EBJ) repr?sente un groupe h?t?rog?ne de maladies bulleuses h?r?ditaires caract?ris?es par un d?collement dermo-?pidermique li? ? des mutations affectant le principal ligand d'adh?sion ?pith?liale ? la membrane basale, la laminine-5, son r?cepteur cellulaire, l'int?grine a6b4, ou le collag?ne XVII (antig?ne BP180). Nous rapportons une nouvelle mutation du g?ne LAMA3, codant pour la cha?ne a3 de la laminine-5, identifi?e dans deux familles libanaises non apparent?es.
Malades et m?thodes
Deux nouveau-n?es originaires du sud du Liban, issues de mariages consanguins au 1er degr?, ont pr?sent? d?s la naissance un tableau clinique d'EBJ grave, de type Herlitz (H-EBJ), d'?volution fatale ? l'?ge de 3 mois. Des biopsies cutan?es pour des analyses histologiques, ultrastructurales et en immunofluorescence ont ?t? pr?lev?es afin de confirmer le diagnostic clinique et d'orienter les ?tudes g?n?tiques visant au g?notypage des patientes. La recherche de mutations g?n?tiques a ?t? effectu?e par s?quen?age direct de l'ADN g?nomique des patientes et de leurs ascendants.
R?sultats
L'?tude immunohistologique des biopsies de peau congel?es des deux patientes a d?cel? une immunor?activit? fortement r?duite de la cha?ne a3 de la laminine-5. Les 2 malades ?taient porteuses homozygotes (parents h?t?rozygotes) d'une nouvelle et m?me mutation s?quentielle du g?ne LAMA3 (exon 32?: 4300insA) codant pour la sous-unit? a3 de la laminine-5. Cette mutation induit la formation d'un codon faux-sens sur l'ARN messager. Cet ARN messager, rapidement d?grad?, ne permet qu'une synth?se extr?mement r?duite d'un polypeptide a3 tronqu? dans son domaine C-terminal.
Commentaires
Les H-EBJ sont li?es ? des mutations touchant l'un des g?nes (LAMB3, LAMC2, LAMA3) des 3 sous-unit?s de la laminine-5 [1]. Cette glycoprot?ine induit la nucl?ation des h?midesmosomes et joue un r?le majeur dans la fixation des k?ratinocytes basaux ? la matrice extracellulaire de la jonction dermo-?pidermique. La nouvelle mutation identifi?e chez les 2 malades entra?ne une r?duction consid?rable de la synth?se du polypeptide a3 dont le domaine C-terminal, crucial pour les interactions intermol?culaires de la laminine-5, est tronqu?. Chez les Caucasiens 50?% des cas d'EBJ sont associ?s ? une mutation (R636X) affectant le g?ne LAMB3, alors que la mutation Q1083X sur ce m?me g?ne est r?currente chez les populations Arabo-Isra?liennes. Nos donn?es s'accordent avec les ?l?ments r?cents de la litt?rature sugg?rant une sp?cificit? g?ographique des mutations associ?es aux EBJ [2], li?e ? des effets fondateurs amplifi?s par la fr?quence de mariages consanguins dans des populations isol?es. La constatation, par ailleurs, de nombreux autres cas non explor?s de maladies bulleuses l?tales en bas ?ge dans la r?gion d'origine des 2 familles ?tudi?es plaide pour la mise en route d'une strat?gie de diagnostic et de d?pistage ant?- et postnatal de ces g?nodermatoses. Ces ?tudes devront ?tre cibl?es sur le g?ne LAMA3, mais ?galement sur les autres g?nes impliqu?s dans les EBJ.
[1] Laminin 5 mutations in junctional epidermolysis bullosa?: molecular basis of Herlitz vs. non-Herlitz phenotypes. Hum Genet 2002?; 110?: 41-51.
[2] Junctional epidermolysis bullosa in the Middle East?: clinical and genetic studies in a series of consanguineous families. J Am Acad Dermatol 2002?; 46?: 510-6.
