c99 - Le g?notype sauvage de la glutathion S-tranf?rase P1 est un facteur de risque de toxidermies aux sulfamides chez les sid?ens
P?Wolkenstein?(1), MA?Loriot?(2), A?Flahault?(3), E?Caumes?(4), M?Eliaszewicz?(5), P?Beaune?(2), JC?Roujeau?(1), O?Chosidow?(6), Groupe Epitox
(1)Service de Dermatologie, H?pital Henri Mondor, Cr?teil
(2)INSERM U490, Facult? des Saints P?res, Paris
(3)Service de Biostatistiques, H?pital Tenon, Paris
(4)Service des Maladies Infectieuses, Groupe Hospitalier Piti?-Salp?tri?re, Paris
(5)Service des Maladies Infectieuses, H?pital de l'Institut Pasteur, Paris
(6)Service de M?decine Interne, Groupe Hospitalier Piti?-Salp?tri?re, Paris.
Mots cl?s : Sulfamides (VIH).
Introduction
Le traitement par sulfamides des infections opportunistes au cours du SIDA est compliqu? d'environ 50?% de toxidermies. Deux ?tudes prospectives n'avaient pas mis en ?vidence d'alt?ration de la d?toxification associ?e ? ce risque [1, 2]. Notre but ?tait de poursuivre l'?valuation de polymorphismes enzymatiques potentiellement impliqu?s dans la d?toxification des sulfamides comme facteurs de risque des accidents cutan?s dans une cohorte de sid?ens.
Malades et m?thodes
Malades
136 malades sid?ens hospitalis?s pour le traitement d'une toxoplasmose c?r?brale par sulfadiazine ou d'une pneumocystose par sulfam?thoxazole-trim?thoprime ont ?t? inclus prospectivement et suivis de mani?re longitudinale pour la survenue d'une toxidermie.
Exploration de la d?toxification
Les g?notypes de la NAD(P)H quinone oxydor?ductase, de la my?lop?roxydase, du CYP 2C9 et de la glutathion S-transf?rase P1 ?taient d?termin?s (PCR).
Statistiques
Les malades ayant fait une toxidermie ?taient compar?s aux malades indemnes. Apr?s analyse univari?e, les variables qui diff?raient dans les deux groupes avec P <= 0,1 ?taient incluses dans l'analyse multivari?e.
R?sultats
Malades
60 malades ayant eu une toxoplasmose et 76 malades ayant eu une pneumocystose ?taient ?tudi?s. Leur ?ge ?tait de 37 ? 8 ans. Le nombre de CD4 ?tait de 56 ? 78/mm3. Quarante huit malades sur 136 (35?%) avaient fait une toxidermie au sulfamide utilis?.
Exploration de la d?toxification
Les g?notypes de la NAD(P)H quinone oxydor?ductase, de la my?lop?roxydase, du CYP 2C9 n'?taient pas des facteurs de risque de toxidermies (P > 0,1).
98 malades ?taient g?notyp?s pour la glutathion S-transf?rase P1 et la fr?quence du g?notype sauvage de la glutathion S-transf?rase P1 diff?rait dans les deux groupes avec P <= 0,1 (P = 0,07) (Groupe Toxidermies +?: wt/wt (n = 19)?; wt/M (n = 16)?; M/M (n = 1) vs Groupe Toxidermies -?: wt/wt (n = 21)?; wt/M (n = 32)?; M/M (n = 9)). En analyse multivari?e, le g?notype sauvage de la glutathion S-transf?rase P1 demeurait un facteur de risque ind?pendant de toxidermies (P = 0,049?; odds ratio = 9,5 (IC 95?%?: 1,01-88,8).
Discussion
Une ?tude prospective avait permis de mettre en ?vidence un facteur de risque de toxidermies aux sulfamides chez les sid?ens, un taux de CD8+ sup?rieur ? 460/ml [3]. Une nouvelle exploration y ajoute le g?notype sauvage de la glutathion S-transf?rase P1. Ce facteur de risque tendait ? ?tre significatif dans une autre ?tude dont la puissance ?tait insuffisante [2]. Malgr? le biais des comparaisons multiples, la glutathion S-transf?rase P1 mut?e serait donc un facteur protecteur contre les toxidermies, soit par meilleure affinit? pour les sulfamides, soit par g?n?ration d'un m?tabolite r?actif par l'enzyme sauvage [4], soit par augmentation des d?fenses antioxydantes [5]. La souris GSTP null est ainsi hautement r?sistante ? l'h?patoxicit? de l'ac?taminoph?ne [6].
[1] Wolkenstein P et al. Prospective evaluation of detoxification pathways as markers of cutaneous adverse reactions to sulphonamides in AIDS. Pharmacogenetics 2000?; 10?: 821-8.
[2] Pirmohamed M et al. Association analysis of drug metabolizing enzyme gene polymorphisms in HIV-positive patients with co-trimoxazole hypersensitivity. Pharmacogenetics 2000?; 10?: 705-13.
[3] Eliaszewicz M et al. Prospective evaluation of risk factors of cutaneous drug reactions to sulfonamides in patients with AIDS. J Am Acad Dermatol 2002?; 47?: 40-6.
[4] Hu X et al. Mechanism of differential catalytic efficiency of two polymorphic forms of human glutathione S-transferase P1-1 in the glutathione conjugation of carcinogenic diol epoxide of chrysene. Arch Biochem Biophys 1997?; 345?: 32-8.
[5] Elsby R et al. Increased constitutive c-Jun N-terminal kinase signaling in mice lacking glutathione S-transferase Pi. J Biol Chem 2003, sous presse.
[6] Henderson CJ et al. Increased resistance to acetaminophen hepatotoxicity in mice lacking glutathione S-transferase Pi. Proc Natl Acad Sci USA 2000?; 97?: 12741-5.
