c93 - Le monoxyde d'azote d?clenche l'apoptose induite par FasL (CD95L) dans la n?crolyse ?pidermique toxique
I?Viard-Leveugle?(1), JH?Saurat?(1), LE?French?(1)
(1)Clinique de Dermatologie, H?pital Universitaire de Gen?ve, Gen?ve, Suisse.
Mots cl?s : N?crolyse ?pidermique toxique (apoptose).
Introduction
La n?crolyse ?pidermique toxique (NET, syndrome de Lyell) est une toxidermie s?v?re qui entraine une n?crolyse ?pidermique d? ? la mort des k?ratinocytes par apoptose d?clench?e par une surexpresssion de FasL dans l'?piderme. Les voies de signalisation qui conduisent ? la surexpression de FasL dans le syndrome de Lyell sont inconnues. Dans notre ?tude, nous montrons que le monoxide d'azote (NO), un transmetteur chimique diffusible, impliqu? dans la vasor?gulation ? faibles concentrations et la cytotoxicit? ou l'immunomodulation ? fortes concentrations r?gule l'expression de FasL dans la NET.
R?sultats
Nous d?montrons que FasL et iNOS, l'enzyme responsable de la synth?se de monoxyde d'azote en quantit? toxique, sont co-exprim?s par les k?ratinocytes dans la peau l?sionnelle de NET. In vitro, l'expression k?ratinocytaire de FasL (mRNA et prot?ine) est significativement augment?e lors d'une exposition ? des substances chimiques induisant la production du monoxyde d'azote (NOC18 ou SNP). Le FasL induit par NOC18 ou SNP ? la surface des k?ratinocytes est cytotoxique puisque le taux d'apoptose est augment? par un facteur de quatre dans les k?ratinocytes trait?s. Cette apoptose k?ratinocytaire est compl?tement et sp?cifiquement abolie par un inhibiteur sp?cifique de la caspase-8 (Z-IETD-FMK) et significativement r?duite par la prot?ine recombinante Fas?: Fc, ce qui d?montre que le monoxyde d'azote est ? l'origine du d?clenchement de l'apoptose des k?ratinocytes in vitro par l'interaction de FasL et son r?cepteur Fas. De m?me, dans un syst?me de culture organotypique de peau humaine (EpiDerm TM, MatTek Corp.), NOC18 induit l'expression de FasL ? la surface k?ratinocytaire, l'apoptose des k?ratinocytes et des modifications histologiques similaires ? celles qui sont observ?es dans des biopsies de peau r?alis?es pr?cocement chez des patients atteints du syndrome de Lyell. Dans ce mod?le, l'apoptose des k?ratinocytes est significativement inhib?e par un inhibiteur de la caspase-8, le Fas?: Fc et les immunoglobulines intraveineuses.
Conclusion
L'ensemble de nos donn?es montre que l'enzyme iNOS qui est surexprim? dans la peau l?sionnelle au cours de la NET, est capable par l'interm?diaire du monoxyde d'azote de d?clencher l'apoptose k?ratinocytaire m?di?e par FasL.
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