c87 - Un polymorphisme du r?cepteur b ? l'Endoth?line associ? au risque de m?lanome
R?Meziani?(1), A?Bourillon?(1), D?Henry?(1), V?Descamps?(2), P?Saiag?(3), C?Lebb??(4), D?K?rob?(4), N?Basset-Seguin?(4), B?Crickx?(2), B?G?rard?(1), B?Grandchamp?(1), N?Soufir?(1), MELAN-COHORT
(1)Laboratoire de Biochimie Hormonale et G?n?tique, H?pital Bichat-Claude Bernard, Paris
(2)Service de Dermatologie, H?pital Bichat-Claude Bernard, Paris
(3)Service de Dermatologie, H?pital Ambroise Par?, Boulogne Billancourt
(4)Service de Dermatologie, H?pital Saint-Louis, Paris.
Mots cl?s : M?lanome (endoth?line).
Introduction
Le r?cepteur ? l'Endoth?line (EtB) joue un r?le lors de l'embryog?n?se dans la survie, la migration, la prolif?ration et la diff?renciation des m?lanoblastes. EtB est aussi impliqu? dans la r?ponse aux UV via son activation par l'Endoth?line 1 (Et1) secr?t? par les k?ratinocytes, qui entra?ne une stimulation de la prolif?ration des m?lanocytes et une augmentation de production de m?lanine. Par ailleurs, [1] le blocage d'EtB inhibe la croissance des cellules de m?lanome et induit leur apoptose, sugg?rant que la voie Et1/EtB contribue au d?veloppement du m?lanome ou ? sa progression [1, 2, 3]. Le g?ne codant pour le r?cepteur de type B ? l'endoth?line est polymorphe, et plusieurs SNPS (single nucleotide repeat) entra?nant un changement d'acide amin? ont ?t? identifi?s dans la s?quence codante. L'hypoth?se de travail est donc que les polymorphismes de ce r?cepteur pourraient moduler la r?ponse aux rayonnement ultraviolets et/ou la susceptibilit? au m?lanome.
Mat?riels et m?thodes
Dans le cadre d'une ?tude cas-t?moins, nous avons recherch? des polymorphismes du g?ne d'EtB afin d'?tudier leurs effets sur le risque de m?lanome chez 133 patients atteints de m?lanome (MM) et 265 sujets contr?les (105 t?moins sans ant?c?dents personnels ni familiaux de cancers cutan?s et 160 asthmatiques).
R?sultats
Deux polymorphismes codant ont ?t? identifi?s chez douze malades, chacun ? l'?tat h?t?rozygote, le premier (X) chez un malade, et le second (Y) chez onze malades (8,27?%). Dans le groupe t?moin, X a ?t? retrouv? chez un sujet, et Y chez 4 sujets (1,51?%). La diff?rence entre les deux groupes concernant le polymorphisme Y ?tait tr?s signficative (p = 0,0008?; OR = 5,88). Un polymorphisme neutre (Leu277Leu) ?tait aussi pr?sent dans les deux groupes, avec une fr?quence all?lique similaire chez les cas (39,5?%) et les t?moins (36,7?%).
Commentaires
Nous avons identifi? un polymorphisme Y du r?cepteur de type B ? l'endoth?line avec une fr?quence significativement sup?rieure chez les malades atteints de m?lanome que les sujets t?moins. En faveur du r?le pathog?ne de Y?: (i) ce r?sidu est tr?s conserv? entre les esp?ces, et (ii) il a ?t? montr? chez le boeuf comme ?tant phosphoryl?, jouant donc potentiellement un r?le dans la transduction du signal. Nous formulons deux hypoth?ses?: mutation gain de fonction favorisant la prolif?ration des m?lanocytes et les prot?geant de l'apoptose, ou mutation perte de fonction emp?chant une bonne r?ponse adaptative aux UV, augmentant leur effet mutag?ne. Un test fonctionnel permettrait de r?pondre ? ces hypoth?ses.
[1] Grant K, Loizidou M, Taylor I. Endothelin-I?: a multifunctional molecule in cancer. Br J Cancer 2003?; 88?: 163-6.
[2] Reid K, Turnley AM et al. Multiple roles for endothelin in melanocyte development?: regulation of progenitor number and stimulation of differentiation. Development 1996?; 122?: 3911-9.
[3] Sumayah Jamal, Robert Schneider J. UV-induction of keratinocyte endothelin-1 downregulates E-cadherin in melanocytes and melanoma cells. J Clin Invest 2002?; 110?: 443-52.
