c86 - La tyrosinase, nouveau g?ne de pr?disposition au m?lanome??
N?Soufir?(1), A?Raoul?(1), A?Bourillon?(1), D?Henry?(1), V?Descamps?(2), P?Saiag?(3), G?Lanternier?(4), C?Lebb??(5), B?G?rard?(1), N?Basset-Seguin?(5), B?Crickx?(2), B?Grandchamp?(1)
(1)Laboratoire de Biochimie Hormonale et G?n?tique, H?pital Bichat-Claude Bernard, Paris
(2)Service de Dermatologie, H?pital Bichat-Claude Bernard, Paris
(3)Service de Dermatologie, H?pital Ambroise Par?, Boulogne Billancourt
(4)Service de Dermatologie, H?pital Percy, Clamart
(5)Service de Dermatologie, H?pital Saint-Louis, Paris.
Mots cl?s : M?lanome (g?ne tyrosinase).
Introduction
Des mutations germinales du g?ne de la tyrosinase, enzyme cl? de la m?lanog?n?se, sont responsables de l'albinisme oculocutan? de type 1 (OCA1), maladie de transmission autosomique r?cessive caract?ris?e par des caract?ristiques pigmentaires claires (peau claire, cheveux blonds, yeux clairs), une grande photosensibilit?, et une susceptibilit? accrue aux cancers cutan?s [1]. Un polymorphisme fr?quent de ce g?ne situ? dans l'exon 4, Arg402Gln, est associ? ? la maladie dans certaines familles d'albinos, et a ?t? caract?ris? comme mutant thermosensible [2, 3]. Dans ce travail, nous avons formul? l'hypoth?se que ce polymorphisme pouvait ?tre associ? au risque de m?lanome, et/ou avoir des effets sur les caract?ristiques pigmentaires chez l'homme.
Mat?riels et m?thodes
Deux cent vingt et un sujets caucasiens (119 malades atteints de m?lanome et 102 t?moins sans ant?c?dent personnel ni familial de cancer cutan?) ont ?t? g?notyp?s pour ce polymorphisme par s?quen?age automatique de l'exon 4 du g?ne. Les effets des diff?rents g?notypes (GG (Arg/Arg), AG (Gln/Arg) et AA (Gln/Gln)) sur le risque de m?lanome, ainsi que sur les caract?ristiques pigmentaires {couleur de la peau (mate vs claire et interm?diaire, nombre de naevus (inf ? 50 vs sup 50, couleur des cheveux (roux-blonds-ch?tain clair vs ch?tain fonc?-noir), phototype (I-II vs III-IV), couleur des yeux (clairs vs fonc?s), lentigines dorsales (pr?sence vs absence)} ont ?t? ?valu?s par le test du Chi2 ou test exact de Fischer si n?cessaire.
R?sultats
La fr?quence des homozygotes Gln/Gln ?tait statistiquement sup?rieure chez les malades atteints de m?lanome (14 (11,5?%) vs 4 (3,9?%), p = 0,033), ce r?sultat ?tant ? la limite de la significativit? lorsqu'on excluait les 7 malades ayant une mutation germinale de CDKN2A (12 vs 4, p = 0,06). De plus, l'all?le Gln ?tait significativement associ? ? la peau claire (p = 0,0025), aux yeux clairs (p = 0,011), un nombre de naevus > 50 (p = 0,01), mais pas ? la couleur claire des cheveux (p = 0,18). La fr?quence des homozygotes Gln/Gln ?tait sup?rieure chez les sujets de phototype II-II (12 (12,5?%) vs 6 (5?%), p = 0,048).
Commentaires
Des variants du g?ne MC1R, r?cepteur de l'alpha-MSH, sont associ?s aux cheveux roux, une faible capacit? de bronzage, et un risque accru de m?lanome [4]. Nos r?sultats sugg?rent pour la premi?re fois l'effet d'un second g?ne majeur de pigmentation, celui de la tyrosinase, sur les caract?ristiques pigmentaires claires mais aussi sur le nombre de naevus. Le polymorphisme 402Gln a pr?c?demment ?t? montr? par des ?tudes fonctionnelles comme ?tant un mutant thermosensible actif ? 31??C, mais inactif ? 37??C (enzyme «?pi?g?» dans le reticulum endoplasmique [3]), temp?rature corporelle. Sur le plan physiopathologique, une moindre activit? de la tyrosinase et donc une moindre synth?se d'eum?lanine pourrait facilement expliquer nos r?sultats?: diminution de la pigmentation de la peau et des yeux, moins bonne protection contre les UV. Nos r?sultats sugg?rent aussi qu'? l'?tat homozygote, ce polymorphisme pourrait ?galement favoriser la survenue de m?lanome, ce qui reste ? confirmer en testant plus de malades. Par ailleurs, l'?tude de l'nteraction entre ce polymorphisme et les variants fonctionnels de MC1R serait int?ressante afin d'?valuer leurs effets conjoints sur le risque de m?lanome et les caract?ristiques pigmentaires.
[1] King RA, WS Oetting. Molecular basis of type IA (tyrosinase negative) oculocutaneous albinism. Pigment Cell Research 1992?; Supplement 2?: 19-23.
[2] Fukai K et al. Autosomal recessive ocular albinism associated with a functionally significant tyrosinase gene polymorphism. Nat Genet 1995?; 9?: 92-5.
[3] Berson Jf, Frank DW, Calvo PA, Bieler BM, Marksi MS. A Common Temperature-sensitive Allelic Form of Human Tyrosinase Is Retained in the Endoplasmic Reticulum at the Nonpermissive Temperature J Biol Chem 2000?; 275?: 12281-89.
[4] Palmer JS et al. Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma?: is the association explained solely by pigmentation phenotype?? Am J Hum Genet 2000?; 66?: 176-86.
