c73 - La d?corine, ligand du r?cepteur de l'EGF, un nouvel agent pro-apoptotique antitumoral prometteur
L?Valeyrie-Allanore?(1), E?Maubec?(1), A?Legrand?(2), O?Taizand?(3), H?Haddada?(4), V?Descamps?(1)
(1)Service de Dermatologie, H?pital Bichat-Claude Bernard, Paris
(2)INSERM U327, H?pital Bichat-Claude Bernard, Paris
(3)INSERM U362, Institut Gustave Roussy, Villejuif
(4)VRC, NIH, Bethesda, USA.
Mots cl?s : Cancer. Cancer cutan? (d?corine). D?corine.
Introduction
La d?corine fait partie de la famille des petits prot?oglycanes riches en leucine. Cette prot?ine qui est produite et secr?t?e en particulier par les cellules de la matrice extracellulaire est un ligand du r?cepteur de l'EGF. Son r?le comme agent anti-fibrosant ?tait connu depuis plusieurs ann?es. Des travaux r?cents la font consid?rer comme un potentiel nouvel agent antitumoral. L'efficacit? antitumorale a ?t? ?valu?e dans des mod?les de tumeurs sous-cutan?es induites chez l'animal ? l'aide d'un vecteur ad?noviral codant pour la d?corine permettant de cibler son expression in vivo. Son m?canisme d'action anti-tumoral ?t? ?tudi? in vitro.
Mat?riel et m?thodes
Un ad?novirus de premi?re g?n?ration (d?fectif pour E1A) codant pour la d?corine sous contr?le d'un promoteur viral a ?t? utilis?. Des tumeurs murines, AK7, choisies pour leur r?sistance ? l'immunoth?rapie li?e en partie ? une forte production de TGF b?ta ont ?t? choisies. Ces cellules tumorales (107 cellules) ?taient inject?es en sous-cutan? chez des souris immunocomp?tentes syng?niques ?g?es de 8 semaines. Les cellules tumorales ?taient transduites par l'ad?novirus soit avant l'injection chez l'animal ou apr?s avoir form? une tumeur. Les tumeurs ?taient mesur?es sur la dimension de leur plus grand diam?tre. L'effet de la d?corine ?tait ?valu? in vitro sur?: les tests de prolif?ration, l'?tude du cycle cellulaire par cytom?trie de flux (marquage ? l'iodure de propidium et annexine V), l'expression de la p21 et des caspases en Western-Blot.
R?sultats
La d?corine induit une inhibition de la tumorig?nicit? et un contr?le de la progression tumorale sur des tumeurs pr?induites. Cette action est li?e ? un arr?t du cycle cellulaire et un effet pro-apoptotique d?montr? par l'expression de la p21 et l'induction de l'expression des caspases. L'effet pro-apoptotique de la d?corine est sp?cifique des cellules tumorales. Des fibroblastes en culture primaire sont insensibles ? l'action pro-apoptotique.
Discussion
L'?tude de la matrice extra-cellulaire et des facteurs r?gulant sa formation appara?t important dans la compr?hension de la canc?rogen?se et du contr?le de la progression tumorale. R?cemment plusieurs publications concernant la d?corine ont mis en ?vidence son interaction avec les facteurs de croissance et son r?le dans la r?gulation de l'assemblage de la matrice extracellulaire et la croissance tumorale.
Son action sur l'assemblage de la matrice extracellulaire est v?rifi?e par la g?n?ration de souris avec inactivation du g?ne de la d?corine. Ces souris ont une peau amincie et fragile li?e ? une formation anormale du collag?ne. La d?corine se lie en effet au collag?ne de type I. Le nom d?corine traduit le r?le de cette prot?ine dans l'organisation de la matrice extracellulaire. Son action antitumorale a ?t? r?cemment d?montr?e exp?rimentalement par la suppression in vitro du ph?notype tumoral de nombreuses lign?es cellulaires (carcinome, m?lanome, ...) et par la r?gression de tumeurs induites chez l'animal [1]. Notre travail confirme que la surexpression de la d?corine au sein des cellules tumorales contr?le la progression tumorale de la lign?e AK7 en induisant un arr?t en phase G1 du cycle cellulaire. Cet arr?t en G1 est associ? ? une induction de p21, un inhibiteur des cyclines-d?pendantes-kinases. Nos r?sultats confirment des donn?es r?cemment publi?es mettant en ?vidence l'action pro-apoptotique de la d?corine [2]. Toutefois contrairement ? ces auteurs qui soulignent que cette action est sp?cifique des lign?es humaines nous d?montrons que cette action est aussi observ?e sur une lign?e d'origine murine. Cette action proapoptotique sp?cifique pour les cellules tumorales et la liaison au r?cepteur de l'EGF bien exprim? au niveau de la majorit? des carcinomes cutan?s font de la d?corine un agent antitumoral potentiel majeur dans le traitement des cancers cutan?s.
[1] Reed CC et al. Oncogene 2002?; 21?: 3688-95.
[2] Tralhao JG et al. FASEB 2003?; 17?: 464-6.
