c69 - Traitement adjuvant par immunoth?rapie passive (TIL + IL2) dans le m?lanome au stade ganglionnaire loco-r?gional
A?Khammari?(1), JM?Nguyen?(2), MH?Tessier?(1), MC?Pandolfino?(3), G?Quereux?(1), S?Marques?(1), S?Bercegeay?(3), A?Cassidanius?(3), F?Jotereau?(4), B?Dr?no?(1)
(1)Service de Dermatologie, H?tel Dieu, Nantes
(2)Pimesp, H?pital Saint Jacques, Nantes
(3)Unit? de Th?rapie Cellulaire et G?nique, H?tel-Dieu, Nantes
(4)INSERM U463, H?tel-Dieu, Nantes.
Mots cl?s : M?lanome (immunoth?rapie).
Objectif
L'approche par immunoth?rapie adoptive type TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) a ?t? initi?e par Rosenberg [1]. Cette approche th?rapeutique serait d'autant plus efficace que la masse tumorale est faible. Ceci nous a amen? ? utiliser les TIL en situation adjuvante, dans le cadre d'une ?tude randomis?e?: TIL+IL2 versus IL2 (bras contr?le) chez des malades atteints de m?lanome au stade m?tastatique ganglionnaire loco-r?gional (stade III) apr?s curage ganglionnaire. La premi?re analyse effectu?e en juin 2000 a montr? un b?n?fice th?rapeutique des TIL chez les patients avec un seul ganglion envahi apr?s 18 mois de suivi. L'objectif du pr?sent travail est une r??valuation en mai 2003 de ces r?sultats apr?s 4 ann?es de suivi.
Patients et M?thode
Les malades ?taient trait?s 6 ? 8 semaines apr?s le curage soit par TIL avec deux injections de 5 ? 10 milliards de cellules ? un mois d'intervalle associ?s ? l'IL2 ? faibles doses (6 millions UI x 5 jours pendant 2 semaines par mois) en sous-cutan?e durant les 2 mois d'injection des TIL, soit par IL2 aux m?me doses dans le bras contr?le. Apr?s les deux mois de traitement les malades ?taient suivis tous les 2 mois la 1re ann?e, tous les 3 mois pendant 2 ans et ensuite tous les 4 mois. Le crit?re de jugement principal ?tait la survie sans rechute, les crit?res secondaires ?taient la survie globale et la tol?rance. L'analyse statistique a utilis? les tests de Log Rank et la mod?lisation de Cox.
R?sultats
Les deux ?valuations (18 mois et 4 ans) ont port? sur les 88 malades inclus de d?cembre 1993 ? janvier 1999?: 44 dans le bras TIL + IL2 et 44 dans le bras IL2. L'analyse ? 4 ans de suivi ne montre toujours pas de diff?rence significative ni sur la survie sans rechute ni sur la survie globale entre les deux groupes ?tudi?s. L'interaction significative (p < 0,01) entre le traitement et le nombre de ganglions envahis (1 ou > 1) persiste apr?s 4 ann?es de suivi. Chez les patients n'ayant qu'un seul ganglion envahi (34 malades) l'analyse a montr? une diff?rence significative sur la survie sans rechute et globale en faveur du bras TIL + IL2 (test logrank, p = 0,015). Apr?s prise en compte des autres variables historiques (Breslow, Clark, effraction capsulaire), les patients ayant re?u le traitement TIL ont une survie 2 [1,1-3,6] fois meilleure que les autres patients (test rapport de vraisemblance, p = 0,022).
Discussion
Les r?sultats aussi bien ? 2 ans qu'? 4 ans confirment l'interaction significative entre le nombre de ganglions envahis et l'effet des TIL sur la survie sans rechute et la survie globale. Ces donn?es sugg?rent fortement que les lymphocytes T sp?cifiques d'antig?nes de tumeur soient pr?sents ? un stade pr?coce de la maladie et de ce fait l'efficacit? th?rapeutique serait li?e ? une production des TIL ? partir de l?sions m?tastatiques pr?coces (stade II). Ces r?sultats sugg?rent ?galement le d?veloppement d'une tol?rance des lymphocytes T sp?cifiques des antig?nes de tumeurs au cours de l'?volution de la maladie.
Ce travail a ?t? support? par un PHRC 1993, par l'INSERM et par l'AFM.
[1] Rosenberg SA. JNCI 1994?; 86?: 1159-66.
