c60 - G?notypage ABCC6 de sujets atteints de pseudoxanthome ?lastique. Arguments en faveur d'une transmission autosomique r?cessive de la maladie
L?Martin?(1), N?Chassaing?(2), E?Est?ve?(1), S?Nizard?(1), P?Bonicel?(1), A?Hovnanian?(2)
(1)Consultation Multidisciplinaire PXE, H?pital Porte Madeleine, CHR, Orl?ans
(2)Service de G?n?tique M?dicale, CHU de Toulouse, Toulouse.
Mots cl?s : Pseudoxanthome ?lastique (ABCC6).
Introduction
Le pseudoxanthome ?lastique (PXE) est une affection h?r?ditaire du tissu conjonctif caract?ris?e histologiquement par la calcification et la fragmentation des fibres ?lastiques. Le PXE est responsable de l?sions cutan?es, oculaires et cardio-vasculaires. Une transmission autosomique r?cessive du PXE est habituelle, mais une transmission autosomique dominante a ?galement ?t? suspect?e lors de travaux de g?n?tique formelle [1]. Le PXE est associ? ? des mutations dans le g?ne ABCC6 qui code pour un transporteur membranaire [2]. Nous avons g?notyp? ABCC6 dans une cohorte de patients porteurs d'un PXE, et utilisons ces r?sultats pour pr?ciser le mode de transmission de la maladie.
Patients et m?thodes
25 patients, et 30 apparent?s du premier degr? asymptomatiques, appartenant ? 20 familles ont ?t? g?notyp?s entre le printemps 2001 et le printemps 2003. Une consanguinit? ?tait connue dans deux familles. Le diagnostic de PXE ?tait affirm? sur l'association d'une ?lastorrhexie cutan?e clinique et/ou histologique et de stries angio?des au fond d'oeil. Apr?s consentement des patients, du DNA a ?t? extrait du sang p?riph?rique. La d?l?tion r?currente des exons 23 ? 29 du g?ne ABCC6 a ?t? recherch?e par PCR. Les exons 24 et 28 (les plus fr?quemment mut?s) ont ?t? ?tudi?s par s?quen?age direct. Les 29 autres exons ont ?t? ?tudi?s par DHPLC puis s?quenc?s en cas d'anomalie d'?lution.
R?sultats
Chez les patients, 17 mutations pathog?nes diff?rentes (dont deux mutations d'?pissage) ont ?t? retrouv?es. Il faut y ajouter quatre nouvelles variations introniques et trois nouveaux polymorphismes suspects par leur position d'?tre impliqu?s dans le ph?notype. Sept des mutations (dont une mutation d'?pissage) sont nouvelles. Dans une famille avec suspicion de transmission dominante deux mutations diff?rentes ont ?t? identifi?es chez les enfants, indiquant une transmission r?cessive. Aucune corr?lation g?notype/ph?notype n'a ?t? mise en ?vidence dans cette s?rie.
Commentaires
Il s'agit de la plus grande s?rie de patients PXE fran?ais. Notre taux de d?tection de mutations (54?%) est comparable ? celui de la litt?rature. Ce travail et d'autres r?cemment publi?s plaident pour une h?r?dit? autosomique r?cessive exclusive dans le PXE. En effet?: 1) aucune famille PXE avec transmission dominante sur trois g?n?rations n'est connue dans la litt?rature?; 2) certains sujets h?t?rozygotes pour une mutation PXE sont pauci-symptomatiques [3]?; 3) les formes «?dominantes?» et r?cessives de PXE sont li?es au m?me locus chromosomique [4]?; 4) le g?notypage ABCC6 de quatre familles PXE «?dominantes?» a permis d'?tablir une transmission pseudo-dominante ou r?cessive?; 5) le taux de d?tection des mutations ?voque une transmission r?cessive?; 6) les autres maladies dues ? des mutations de transporteurs ABC sont r?cessives. Lors d'un conseil g?n?tique, ces diff?rents arguments doivent permettre de rassurer les patients PXE quant ? la transmission de la maladie ? leur descendance.
[1] Pope. Br J Dermatol 1975?; 92?: 493-509.
[2] Hu. Eur J Hum Genet 2003?; 11?: 215-24.
[3] Sherer. J Am Acad Dermatol 2001?; 44?: 534-7.
[4] Struk. Hum Molec Genet 1997?; 6?: 1823-8.
