R?gulation du m?tabolisme des lipides par les r?cepteurs nucl?aires orphelins *
J.-M.A.?Lobaccaro, J.J.?Repa, T.T.?Lu, F.?Caira, J.?Henry-Berger, D.H.?Volle, D.J.?Mangelsdorf

Résumé

R?SUM?

R?gulation du m?tabolisme des lipides par les r?cepteurs nucl?aires orphelins

Les lipides (cholest?rol et acides gras) sont des ?l?ments nutritifs indispensables ayant un impact majeur sur l'expression g?nique. Le taux de cholest?rol intracellulaire est strictement maintenu dans un intervalle ?troit de concentrations par des m?canismes complexes de contr?le transcriptionnel. Lorsque la cellule a accumul? trop de cholest?rol, l'exc?s est converti en oxyst?rols. Ces d?riv?s du cholest?rol, mol?cules de signalisation importantes, vont moduler l'activit? de facteurs de transcription afin de limiter l'accumulation excessive de cholest?rol. L'hom?ostasie du cholest?rol peut ainsi sch?matiquement ?tre r?gul?e ? trois niveaux?: 1) la biosynth?se endog?ne?; 2) le transport, l'absorption intracellulaire et l'est?rification?; et 3) la conversion m?tabolique en acides biliaires et en hormones st?ro?diennes. C'est principalement l'obtention de souris transg?niques (ablations g?niques ou expressions ectopiques) qui a mis en ?vidence les r?les respectifs des r?cepteurs nucl?aires orphelins «?ent?roh?patiques?» LXRa, LXRb, FXR, LRH-1, du r?cepteur PPARa, et de leur partenaire h?t?rodim?rique RXR, ainsi que du r?cepteur nucl?aire particulier SHP. Des boucles de r?gulation complexes ont ainsi pu ?tre mises en ?vidence. Ces r?gulations transcriptionnelles sont r?alis?es au niveau de diff?rentes cibles?: les cytochromes P450s Cyp7a1 et Cyp8b, enzymes cl?s de la synth?se des acides biliaires?; IBABP, le transporteur intestinal des acides biliaires?; CETP, fortement exprim?e dans les adipocytes, responsable du transfert des lipides entre les diff?rents compartiments lipidiques plasmatiques par la formation de LDL ? partir des HDLs?; PLTP impliqu?e ?galement dans le catabolisme des HDLs. Les transporteurs «?inverses?» du cholest?rol ABCG1/ABC8, et ABCAI/ABCI sont r?gul?s par les LXRs au niveau des macrophages et de l'intestin. Il existe enfin une r?gulation des acides gras polyinsatur?s sur l'hom?ostasie du cholest?rol via l'activation transcriptionnelle de LXRa par PPARa et HNF4.

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