Nous avons ?valu? la r?sistance ? l'insuline des sujets porteurs une mutation ou d?l?tion h?t?rozygote dans le g?ne du RI?:

1)??p?re (PL) et m?re (ML) de 2?enfants l?pr?chaunes d?c?d?s de leur insulino-r?sistance?;

2)??deux cousins germains (GB et DT), atteints d'un syndrome d'insulino-r?sistance de type?A et leurs parents (famille?B).

Au niveau mol?culaire nous avons mis en ?vidence?:

1)??Chez PL une d?l?tion majeure du g?ne du RI et chez ML la d?l?tion de l'Asn?281 dans la sous-unit?alpha du RI?;

2)??Chez GB, DT, le p?re de GB la m?re de DT (MDT) et l'oncle des patients, une mutation du site d'?pissage de l'intron?14, introduisant un codon d'arr?t de synth?se.

Au Au niveau cellulaire nous avons r?v?l?:

1)??sur les fibroblastes en culture une diminution de la liaison de l'insuline chez ML, et une r?sistance ? l'insuline chez ML et PL?;

2)??sur les lymphocytes transform?s une diminution majeure du nombre des RI (-?75?%) chez tous les membres de la famille?B porteurs de la mutation.

Au niveau clinique et biologique?:

1)??PL et ML ?taient cliniquement normaux. Les investigations r?alis?es (HGPO, HGPIV, TTI) n'ont mis en ?vidence qu'une hyperinsulin?mie mod?r?e chez PL?;

2)??GB et DT pr?sentaient des signes cliniques et biologiques d'insulino-r?sistance de type?A?: acanthosis nigricans, hyperandrog?nie (chez GB) hyperinsulinisme majeur. Par contre leurs parents et oncle porteurs de la m?me mutation ?taient cliniquement normaux avec des signes mineurs d'hyperandrog?nie chez MDT. Biologiquement, sous HGPO, les valeurs d'insuline ?taient mod?r?ment augment?es et les glyc?mies normales.

En conclusion?:

???La r?sistance ? l'insuline r?sultant d'une alt?ration h?t?rozygote du g?ne du RI a ?t? constamment retrouv?e in vitro dans les cellules des patients. Par contre, in vivo cette r?sistance est tr?s variable voire absente.

???La pr?sentation clinique r?sultant d'une mutation du RI peut-?tre tr?s fruste voire absente.

???La variation de ph?notype associ? ? un m?me g?notype n'est corr?l? ni ? l'?ge ni au poids. Cependant des facteurs nutritionnels semblent jouer un r?le important?: un r?gime hypocalorique s'est accompagn? chez GB et DT d'une perte de poids et d'une r?gression des signes cliniques et biologiques.

???Ainsi, chez des patients pr?sentant une alt?ration g?n?tique du RI, des interventions, en particulier nutritionnelles, pourraient permettre de contr?ler leur insulino-r?sistance.