T.?Gallarda?⁽¹⁾, H.?L?o?<sup>(1)

(1)</sup> Service Hospitalo-Universitaire de Sant? Mentale et de Th?rapeutique, CH Sainte-Anne, Paris.

Le glutamate (Glu) est le principal repr?sentant des acides amin?s excitateurs. Son r?le de m?diateur dans la transmission synaptique rapide excitatrice s'exerce sur les r?cepteurs-canaux ioniques dans la plupart des synapses du SNC. Trois sous-types de r?cepteurs du glutamate portent les noms de leur agoniste s?lectif?: AMPA, NMDA et kainate. Les r?cepteurs AMPA coexistent avec les r?cepteurs NMDA dans un grand nombre de synapses du cerveau, de sorte que les deux types de r?cepteurs sont impliqu?s dans la plupart des potentiels post-synaptiques excitateurs (PPSE) d?clench?s par le glutamate.

Les r?cepteurs NMDA pr?sentent deux diff?rences importantes avec les r?cepteurs AMPA?: ils sont perm?ables ? la fois aux ions Na+ (comme les r?cepteurs AMPA) mais aussi aux ions Ca++ et le courant ionique entrant par les canaux d?pend aussi du potentiel de membrane post-synaptique. Par l'action des ions Ca++ intracellulaires, l'activation des r?cepteurs NMDA est susceptible de provoquer des changements consid?rables et de caract?re durable dans le neurone post-synaptique. Ainsi, les cons?quences de l'afflux des ions Ca++ ? travers les r?cepteurs NMDA a pu ?tre impliqu? dans certains processus de m?morisation tels que la potentia-lisation ? long terme (LTP) et de plasticit? c?r?brale.

? l'inverse, une lib?ration excessive de glutamate est associ?e ? la d?g?n?rescence neuronale dans divers ?tats aigus ou chroniques de souffrance c?r?brale tels que l'hypoxie, l'isch?mie, l'accident vasculaire c?r?bral, la scl?rose lat?rale amyotrophique (SLA) ou la maladie d'Alzheimer. Lors de ce processus «?d'excitotoxicit?», la mort neuronale survient par la stimulation par le Ca++, d'enzymes intra-cellulaires de d?gradation des pro-t?ines, des lipides et des acides nucl?iques.

Les antagonistes des r?cepteurs NMDA de haute affinit? tels que la phencyclidine (PCP) ou le MK-801 (dizocilpine) att?nuent les m?canismes de la mort neuronale en bloquant la cascade excitotoxique mais ont ?t? associ?s ? des ?v?nements ind?sirables majeurs, cognitifs et psychiques. Leur action s'exerce en effet aussi bien dans les conditions d'activation physiologiques des r?cepteurs NMDA que pathologiques.

La m?mantine (1-amino-3,5-dim?thyl-adamantine hydrochloride) est un antagoniste des r?cepteurs NMDA dont l'affinit? mod?r?e au r?cepteur et la forte sensibilit? aux variations de potentiel membranaire rendent compte d'une activit? dissoci?e?: blocage du r?cepteur et neuroprotection dans les conditions basales d'activation, lib?ration du r?cepteur afin de favoriser la transmission lors de l'activation physiologique et pr?servation des processus de plasticit?.